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尊爵线上娱乐|《自然医学》重磅:攻克EGFR耐药!科学家发现肺癌耐EGFR抑制剂的阿喀琉斯之踵,极光激酶抑制剂联合

2020-01-07 12:45:46 来源:君怡客户端下载

尊爵线上娱乐|《自然医学》重磅:攻克EGFR耐药!科学家发现肺癌耐EGFR抑制剂的阿喀琉斯之踵,极光激酶抑制剂联合

尊爵线上娱乐,冬天来了,又到了看极光的季节。极光这么壮美的景色,看过的人必定终身难忘,比如英国科学家david glover,就把他发现的一种蛋白激酶命名为极光激酶,因为这种激酶的突变,会让纺锤体产生缺陷,形似北极光[1]。

纺锤体缺陷,一看就跟遗传物质有关,或许极光激酶还跟肿瘤有关?确实,很多肿瘤中都存在极光激酶的过表达或基因扩增,而极光激酶也被认为是一个有前途的抗癌靶点[2]。

近日,极光激酶在肿瘤中的又一个作用被发现了。加州大学旧金山分校的khyati shah和 sourav bandyopadhyay等发现,极光激酶参与了非小细胞肺癌对egfr抑制剂的耐药过程,联合使用egfr抑制剂和极光激酶抑制剂,在小鼠中可以增强疗效,推迟耐药。这项研究发表在《自然医学》上[3]。

正常的有丝分裂(左)和极光激酶突变的有丝分裂(右),glover的想象力很丰富

故事要从表皮生长因子受体(egfr)说起。egfr是一种酪氨酸激酶受体,它的过表达或过度激活在非小细胞肺癌、乳腺癌等很多肿瘤的发生中都有重要作用。靶向egfr的erlotinib等酪氨酸激酶抑制剂,也在存在egfr突变的非小细胞肺癌中产生了明显的效果[4]。

效果好是好,可是不少患者在用了1年左右的egfr抑制剂后,肿瘤耐药了[5]。为此,人们又开发了第二代、第三代的egfr抑制剂,可耐药的问题依然存在[6]。虽说第四代的egfr抑制剂也在研发中,可这么下去就没个头了。

“什么时候是个头”

还是先搞清楚癌细胞是怎么对第三代egfr抑制剂耐药的吧。

研究人员向4个egfr突变的非小细胞肺癌细胞系中,逐渐加入第三代egfr抑制剂osimertinib或rociletinib ,诱导这些细胞产生耐药性。与诱导前相比,每种细胞的半最大抑制浓度都增加了10倍。

在这些诱导出的耐药细胞中,还出现了交叉耐药的情况。似乎它们的耐药机制是相同的!这绝对是个好消息。

然而研究人员没有高兴太久,对这些耐药细胞株的全外显子测序发现,这些细胞株间,没有重复的突变,也没发现egfr的二次突变。

此外,这些细胞停药一段时间后,耐药性也消失了,它们的耐药机制是可逆的,而非通过基因突变产生的!

我不瞎

找不到耐药驱动因素,研究人员只好在化合物库中,通过筛选能去除耐药细胞耐药性的药物,来找出这些耐药细胞的耐药机制。这个效率嘛,简直就是瞎猫去撞死耗子。

不过还真让他们撞上了。研究人员发现两种极光激酶抑制剂azd1152和vx680,与egfr抑制剂间有明显的协同作用。不得不说,科学研究中,好运气也是很重要的。

egfr抑制剂和极光激酶抑制剂之间有很强的协同作用

耐药的肺癌细胞中,极光激酶a(aurka)被自磷酸化激活了。而另外两种极光激酶的表达量、激活情况,相比不耐药的,都没有明显变化。看来肺癌细胞的耐药机制中,aurka脱不了干系。

在促进aurka自磷酸化的上游调控因子中,研究人员发现非洲爪蟾驱动蛋白样蛋白靶蛋白2(tpx2,好拗口的中文名),在各个耐药细胞株中都增多了,应该就是tpx2增加了aurka的激活。

机制搞清楚了,接下来就是治疗效果了。

在移植了耐rociletinib的肺癌细胞的小鼠中,单独使用极光激酶抑制剂mln8237几乎没有阻止肿瘤生长,而单独使用rociletinib只能稍微减缓肿瘤生长,但这两个药物联合使用后,肿瘤的生长被极大的抑制了。

极光激酶抑制剂和egfr抑制剂联合使用,减小了小鼠体内的肿瘤体积

除了第三代egfr抑制剂,极光激酶与第一代的 erlotinib或第二代的afatinib联合使用,也能在体外增强抑制肿瘤的效果,推迟耐药性出现的时间。

临床上,9位使用第一代egfr抑制剂的晚期非小细胞肺癌患者中,有6人在肿瘤耐药后,tpx2的水平显著增高。其中3人的肿瘤复发时,还出现了egfr的t790m突变或上皮-间充质转化。而3位使用第三代的患者,耐药后,tpx2水平更是全都增高了。或许,tpx2增高和aurka激活,在很多种egfr抑制剂耐药机制中都有作用,可以作为耐药的一个标志。

bandyopadhyay表示,接下来他将在临床上,验证egfr抑制剂+极光激酶抑制剂联合治疗的效果,以及tpx2作为egfr抑制剂耐药标志的准确性。

“越来越多的使用第三代egfr抑制剂的患者出现了肿瘤进展,我们的工作发现了一种新的耐药机制,这种机制似乎出现在大多数患者中,并且可以使用现有的aurora激酶抑制剂治疗。”通讯作者bandyopadhyay说,“我们希望这项工作能重新激发制药公司对细胞周期抑制剂,如极光激酶抑制剂的兴趣。我们相信,这类分子与其他靶向治疗相结合时具有不可思议的威力。我们希望我们的研究结果能够促进新的试验的启动,从而使egfr突变患者能够从我们的联合治疗中获益。”

编辑神叨叨

说得奇点糕都想去看极光了~

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参考文献:

1. glover d m , leibowitz m h , mclean d a , et al. mutations in aurora prevent centrosome separation leading to the formation of monopolar spindles[j]. cell, 1995, 81(1):0-105.

2. tang a , gao k , chu l , et al. aurora kinases: novel therapy targets in cancers[j]. oncotarget, 2017, 8(14):23937-23954.

3. shah k n, bhatt r, rotow j, et al. aurora kinase a drives the evolution of resistance to third-generation egfr inhibitors in lung cancer[j]. nature medicine, 2018.

4. zhang z , stiegler a l , boggon t j , et al. egfr-mutated lung cancer: a paradigm of molecular oncology[j]. oncotarget, 2010, 1(7):497-514.

5. oxnard g r , arcila m e , sima c s , et al. acquired resistance to egfr tyrosine kinase inhibitors in egfr-mutant lung cancer: distinct natural history of patients with tumors harboring the t790m mutation[j]. clinical cancer research, 2011, 17(6):1616-1622.

6. wang s , song y , liu d . eai045: the fourth-generation egfr inhibitor overcoming t790m and c797s resistance.[j]. cancer letters, 2017, 385:51-54.

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本文作者 | 孔劭凡

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